الفهرس 
AbstractOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 182 |  |  |
| | | from | 182 | | |
Abstract
”دراسه صيدليه على احد العقاقير المضاده للدهون مصاغ فى صورة انظمه جيلاتينيه متمتسكه ”
يعد تناول الادويه عن طريف الفم من افضل الطرق واكثرها ملائمه للمريض ولكن ذلك لا يتناسب مع الكثير من الادويه ذات الطبيعه المحبه للدهون فحوالى 40%من الادويه الجديده تعانى من قلة الذوبانيه فى الماء مما يؤدى الى انخفاض وتباين الاتاحه الحيويه للجرعات الفمويه بين المرضى وفى المريض الواحد وكذلك عدم ملائمة الجرعه للمريض .
من التقنيات المختلفه المستخدمه لتحسين ذوبانية هذة الادويه الانظمه ذاتية الاستحلاب حيث تتكون هذه الانظمه من مزيج من احد الزيوت وماده مقلله للتوتر السطحى ومادة مساعده للذوبانيه الى جانب الدواء يكون هذا المزيج مستحلبا دقيقا فور تعرضه للبيئه المائيه بتجويف المعده مما يؤدى الى ارتفاع معدل وكمية الامتصاص وتناسق تركيز الدواء فى البلازما لمختلف المرضى .
تقدم الانظمه ذاتية الاتحلاب مميزات حصريه بالمقارنه بالانظمه التقليديه مثل ذاتية تكوين المستحلب عند التعرض لقليل من الطاقه بجانب التوازن الدينامى الجرارى لهذه الانظمه لذا قد تم اختبار غقار ( الرسيوفاستاتين:احد العقاقي المضاده للدهوم ومن احدث المخدرات الاصطناعيه فى مجموعة الستاتين ) كنموذج لدراسة البحث الحالى والذى يهدف الى تصميم مصوغات ذاتية الاستحلاب قادره على الحفاظ على الدواء ذائبا لفتره كافيه تسمح بالمتصاص .
تهدف الرساله الى صياغة عقار الرسيوفاستاتين فى شكل اقراص ذاتية الاستحلاب وذلك بغرض تحسين قابلية الذوبان فى الماء مما يؤدى الى ارتفاع معدل وكمية الامتصاص وبالتالى تعزيز التوافر البيولوجى عن طريق الفم , تناسق تركيز الدواء فى البلازما وبدورها تنعكس على زيادة فعالية الدواء .
وعلى هذا الاساس فالرسالة تنقسم الى ثلاثة فصول :
الفصل الاول:مقمه عامه .
الفصل الثانى:إعداد وتقييم نظام ذاتى الاستحلاب سائل .
الفصل الثالث:صياغة وتقييم أقراص ذاتية الاستحلاب صلبه.
الفصل الرابع:دراسة التقييم الحيوى للصيغة المختارة من عقار الرسيوفاستاتين.
الفصل الثانى
إعداد وتقييم نظام ذاتى الاستحلاب سائل
يتناول هذا الفصل صياغة نظام ذاتى الاستحلاب لتحسين قلة ذوبانية الأدويه فى الماء حيث تهدف الدراسه فى هذا الفصل الى اختيار افضل زيت ماده مقلله للتوتر السطحى وماده مساعده للذوبانيه لتحضير نظام ذاتى الاستحلاب فى حجم النانومت سائل.
اشتملت الدراسه فى هذا الفصل :
1_ اختبار ذوبانية الرسيوفاستاتين فى مركبات مختلفه : زيوت (زيت الفول الصويا , حمض الاوليك , لابرافيل , لابرافاك ), المواد المساعه للذوبانيه (بولى ايثين جليكول , إيثانول والبروبيلين جليكول ).
2- إنشاء مخططات الثلاثيه باستخدام المركبات التى تم اختيارها بناءا على نتائج اختبار الذوبانيه للكشف عن قدرتهم على تشكيل مستحلب شفاف جزئياته فى حجم النانو تم فحص المستحلبات المكونه بصريا بإستخدام خلفيه داكنه لتحديد شفافيتها وقياس نسبة النفاذيه تعتبر المستحلبات الشفافه فقط والتى نسبة نفازيتها لا تتعدى 90% فى حجم نانو (200 نانومتر أو أقل ) . النظام الذى له قدره أعلى على تكوين مستحلبات شفافه جزئيتها فى حجم النانومتر تم تعريضه لاختبارات متتاليه .
3- الاختيار الامثل للنظام الذاتى الاستحلاب السائل تضمن الاختبارات الاتيه (قياس متوسط حجم القطيرات بإستخدام جهاز مالفيرن زيتا سيزر , دراسه الذوبانيه المشبعه , قياس اللزوجه , قياس نسبة النفاذيه وقياس وقت تكوين الاستحلاب الذاتى).
4- النظام الذاتى الاستحلاب السائل المختار تم تحميله ب 10 ملليجرام (مجم) من الراسيوفاستاتين لكل 1.0 ملليليتر (مل) من النظام الذاتى الاستحلاب السائل .
5- توصيف النظام الذاتى الاستحلاب السائل المحمل بالرسيوفاستاتين عن طريق دراسة معدل إذابة العقار ودراسه الشكل السطحى باستخدام المجهر الالكترونى الانبعاثى .
نتائج الفصل الاول اوضحت ما يلى :
1- طبقا لنتائج اختبار الذوبانيه والمخططات الثلاثيه , النظام المختار تكون من (لابرافاك , كريموفور ار اتش 40 و بروبيلين جليكول .
2- نتائج اختبارات الاختيار المثل اوضحت ما يلى :
أ- المستحلبات الشفافه تراوح حجم جزيئاتها بين 13ز5 و 25ز8 نانومتر ومؤشر التشتت تراوح و 0218. 0 الى 0.291 .
ب- الذوبانيه المشبعه للرسيوفاستاتين تراوحت من 91.25 +_ 1.56 الى 253.52 +_ 5.12 مجم/مل ; ولوحظ زياده الذوبانيه بزيادة نسبة المواد عقار تصل الى 1المقلله للتوتر السطحى فى النظام الذاتى الاستحلاب .
ج- اللزوجه تراوحت بين 168.44 و 247.33 سنتيبواز.
د- وقت تكوين الاستحلاب تراوح من 19 الى 191 ثانيه وازداد بزياده نسبه الزيت .
5- كل المستحلبات الشفافه اظهرت نسبة شفافيه اعلى من 90% مما يدل على تكوين مستحلب فى حجم النانو .
3- النظام المختار المكون من (لابرافاك بنسبة 10% , كريموفور ار اتش 40 بنسبة 80% وبروبيلين جليكول بنسبة 10% )كان له اعلى اذابه للعقار (253.52 +_ 5.12 ) وحجم جزيئاته 15.2 نانومتر ومؤشر التشتت 0.022.
4- توصيف النظام الذاتى الاستحلاب السائل اظهرت ما يلى :
أ- الشكل السطحى للمستحلب المكون من النظام المختار ظهرت جزيئاته كرويه مظلمه محاطه بطبقه سميكه براقه ولم يلحظ اى تجمع للجزيئات .
ب- النظام ذاتى الاستحلاب المختار اظهر نسبه ذوبانيه للعقار تصل الى 100% مما ادى الى زيادة الذوبانيه بنسبة 176.54% مقرنة بالعقار المسوق (الكريستور ) .
الفصل الثالث
صياغة وتقييم اقراص ذاتية الاستحلاب صلبه
يهدف هذا الفصل تحويل النظام الذاتى الاستحلاب السائل المحمل بعقار الرزيوفاستاتين الى صيغه صلبه وذلك عن طريق صياغته فى صورة اقراص ذاتية الاستحلاب للتغلب على المشاكل المتعلقه بوجوده فى صيغه سائله , مما يؤدى الى زيادة قبول المريض وزيادة كفائة العقار . تم تحقيق هذا الهدف بواسطة امتصاص النظام ذاتى الاستحلاب السائل المحمل بعقار الالرزيوفاستاتين على نوعين من النانوسيليكا نوع محب للماء والاخر محب للدهون وضغطهم فى صورة اقراص بإستخدام تصميم عاملى (23). تم تقييم الاقراص التى تم تحضيرها لاختيار الصيغه الواعدة .
اشتملت الدراسه فى هذا الفصل :
1- انشاء حبيبات صلبه ذاتيه الاستحلاب عن طريق الامتصاص على نوعين من النانوسيليكا بعد تحديد سعة كل نوع لامتصاص المصوغات ذاتية الاستحلاب السائله لتكون حبيبات تتدفق بحريه.
2- دراسة الشكل السطحى للحبيبات المتكونه باستخدام جهاز المجهر الالكترونى الماسح .
3- تم استخدام تصميم عاملى (23) لتحضير الاقراص . العوامل المستخدمه كانت ; نوع النانوسيلكا , تركيز الماده المساعده على التماسك (افيسيل بى اتش – 102 ) وتركيز المفتت ( اك-دى-سول). وتم استخدام لاكتوزمونوهيدريت (1%) كمكمل وماغنسيوم ستياريت كمزحلق. الخليط تم ضغطه فى صورة اقراص صلبه.
4- تقييم الاقراص ذاتية الاستحلاب تضمن قياس ; الخواص الانسانيه , كمية العقار فى الاقراص , درجة الصلابة , درجة الهشاشه واختبار معدل الذوبان.
نتائج الفصل الاول أوضحت ما يلى :
1-أظهرت النانوسيليكا المحبه للدهون سعه على امتصاص النظام ذاتيا لاستحلاب السائل أعلى من النانوسيليكا المحبه للماء وذلك بنسبة (130 مجم / 0.1 مل و 150 مجم / 0.1 مل ) على التوالى .
2- الشكل السطحى للحبيبات التى أعدت بإستخدام النانوسيليكا المحبه للماء كان أخشن ومحبب أكثر من الحبيبات التى أعدت بإستخدام النانوسيليكا المحبه للدهون , وذلك لأن النانوسيليكا المحبه للدهون لها مساميه أعلى من النانوسيليكا المحبه للماء كان اخشن ومحبب اكثر من الحبيبات التى اعدت بإستخدام النانوسيليكا المحبه للدهون , وذلك لأن النانوسيليكا المحبه للدهون لها مساميه اعلى من النانوسيليكا المحبه للماء فتمتص النظام ذاتيا لإستحلاب السائل بداخل مسامها بكميه اكبر من السطح , لذا ظهر سطح النانوسيليكا المحبه للماء بشكل محبب اكثر لقلة مساميته .
3- تقييم الاقراص ذاتية الاستحلاب تضمن ;
أ- قياس كل من زاوية الميل , مؤشر كار ونسبه هوسنار : أظهرت الصيغ ( F1, F2, F5,F6( إنسيابيه جيده فى الحدود المقبوله .
ب- أظهرت إختيار الهشاشه أن جميع الصيغ أعطت درجة هشاشه اقل من 1% وهى مطابقه لدستور الادويه ودرجة الصلابة لجميع الصيغ المحضره تتراوح ما بين 3.21-6.32 كجم/ سم2.
ج- كانت نسبة الماده الفعاله من عقار الرسيوفاستاتين فى الاقراص تتراوح بين 95.71 +_ 1.83% و 106+_ 2.21%.
د- جميع الصيغ اظهرت معدل ذوبان اعلى من المنتج الموق كريستور اظهرت الصيغه F2 اعلى إذابه بنسبة 97.02 +_ 1.51%.
5- استتنادا الى النتائج السابقه ; اظهرت الصيغه F2 اعلى معدل اذابه ودرجة صلابة وهشاشه مقبوله ، لذا تم اختيارها الصيغه الامثل .
الفصل الرابع
دراسة التقييم الحيوى للصيغه المختاره من عقار الرسيوفاستاتين
فى هذا الفصل تم دراسة التوافر الحيوى للصيغه F2 ومقارنتها بمستحضر من السوق المصرى وهو عقار الكريستور .
اشتملت الدراسه فى هذا الفصل :
اجراء الدراسه على متطوعين ذكور اصحاء , وتم تقسيمهم بشكل عشوائى الى مجموعتين . تم اعطاء الصيغتين عن طريق الفم 200مل من الماء لكل مجموعه من المتطوعين على حده بجرعة 10 ملغ لكل منها . تم سحب عينات من الدم على فترات زمنيه مختلفه لمدة 36 ساعه وتركيز رسيوفاستاتين فى البلازما على فترات زمنيه مختلفه . وضعت العينات المسحوبه فى انابيب تحتوى على الهيبارين ثم خضعت للطرد المركزى بسرعة 3000 دوره /دقيقه لمدة 10دقائق ثم تجميع البلازما وتجميدها عند درجة حرارة 200مئويه لحين تحليلها بواسطة ال HPLC وتحديد معايير التوافر الحيوى للعقار .
نتائج الفصل الاول اوضحت ما يلى :
1- اعلى تركيز للعقار بالدم )cmax) ) لكل من الاقراص ذاتية الاستحلاب (F2) وللكرستور كان 66.521+_ 2.824 و 23.885 +_ 3.124 نانوجم / مل على التوالى .
2- التقييم الحيوى النسبى للاقراص ذاتيه الاستحلاب وصل الى 245%.
3- حساب كلا من Cmax و AUC اوضح ان الامتصاص للاقراص ذاتيه الاستحلاب اعلى من الكريستور .
4- متوسط القيم للمنطقه تحت منحنى تركيز البلازما والوقت AUC لكل من الاقراص ذاتية الاستحلاب (F2) وللكرستور كان 648.219+_73.219 و 264.210+_25.311 نانوجم.س / مل ,على التوالى .
التقييم الاحصائى :
تم اخضاع المعايير الناتجه من دراسة التوافر الحيوى لبرنامج الاحصاء لتحليل التباين ANOVA وقد وجد ان كل المعايير اظهرت وجود فروق ذات دلاله احصائيه بين الاقراص ذاتية الاستحلاب (F2) وللكرستور مما يدل على ان التقييم الحيوى ومعدل الامتصاص للاقراص ذاتية الاستحلاب اعلى من الكريستور.