الفهرس 
IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 193 |  |  |
| | | from | 193 | | |
Abstract
الملخص:
يحدث مرض السرطان نتيجة للانقسام السريع لخلايا غير عادية حيث يختل التوازن الطبيعي بين الجينات المحفزة للنمو (oncogenes) و الجينات الكابحة للنمو (tumor suppressor genes). بحسب الإحصائات الواردة من دار نشر ”المجتمع الأمريكي للسرطان” في عام 2020 فإن من المتوقع ظهور 1,8 مليون حالة جديدة للسرطان و 600 ألف حالة وفاة بسبب السرطان في عام 2020 في الولايات المتحدة الأمريكية. و بحسب دراسة أخيرة في مصر فإن أنواع السرطان الأكثر حدوثًا في الذكور هي سرطان الكبد و سرطان المثانة، بينما أنواع السرطان الأكثر حدوثًا في الإناث هي سرطان الصدر و سرطان الكبد، و توقعت الدراسة زيادة معدلات حدوث السرطان ثلاثة أضعاف بحلول عام 2050 .
يساهم الكاينيز المصنع للجليكوجين (GSK-3β) في نشأة السرطان لخلايا سرطانية مختلفة مثل سرطان البروستاتا , سرطان القولون و المستقيم , سرطان الكلى , سرطان البانكرياس , سرطان الدم , و سرطان الخلايا الكبدية . يقوم GSK-3β بتنشيط الهدف الثديي لمجموعة راباميسين 1 (mTORC1) و الذي يمنع بدوره الالتهام الذاتي للخلية فيمنع بالتالي نمو الخلية و تكاثرها. لذلك فإن تثبيط إنزيم GSK-3β يمكن تطويعه كعلاج للسرطان.
تم اختبار حلقة الترايازولوثياديازين في أبحاث السرطان على إنزيمات كاينيز مختلفة مثل الكاينيز المعتمد على السليكين (c-Met) , كما تم اختبارها أيضًا في استخدامات طبية متعددة كمضادات للميكروبات و مضادات للالتهاب و كعلاج لمرض السل و السرطان.
تهدف الدراسة الحالية لتصميم مشتقات جديدة ل 7H-[1,2,4] ترايازولو [3,4-b][1,3,4] ثاياديازين لاستهداف تثبيط الكاينيز. ركز التصميم على استكشاف العلاقة البنائية بالنشاط (SAR) لمركبات ترايازولوثياديازين سبق نشرها و التي تمتلك نشاطًا
ضد السرطان، و استكشاف ال SAR للمركبات الجديدة بعد مزج عدة بدائل ذات جزيئات متماثلة التوزيع الإلكتروني.
اشتملت الدراسة على تحضير 5 مركبات وسطية جديدة و أخيرًا تصنيع و توصيف كامل ل 25 مركبًا جديدًا. تم تقييم المركبات بيولوجيًا عن طريق قياس النسبة المئوية لتثبيط نمو خلايا السرطان و قياس النسبة المئوية لتثبيط الانزيمات. تم قياس النسبة المئوية لتثبيط نمو خلايا السرطان عبر المركز الوطني للسرطان NCI بينما تم قياس النسبة المئوية لتثبيط الانزيمات عبر شركة ثيرموفيشر (ThermoFisher Scientific corporation, USA)
كلٌ من القياسات تم باستخدام تركيز 10 ميكرو مول للمركبات. أظهر مركب IIL أعلى نسبة لتثبيط نمو الخلايا بمتوسط 45.44%.
تم قياس نشاط مركب IIlعلى 16 كاينيز مختلف لدراسة آلية النشاط الخاص به. أظهر مركب IIl تثبيطًا بنسبة 71% على إنزيم GSK-3β عند تركيز 10 ميكرو مول، و هذه النسبة كانت 14 ضعف نسبة تثبيط المركب لإنزيم CDK-2 المشابه ل GSK-3βفي التركيب. و كان التركيز المطلوب لمركب IIl لتثبيط 50% (IC50) من نشاط GSK-3βهو 0.883 ميكرو مول. كما قام مركب IIl أيضًا بزيادة نشاط إنزيم caspase-3 و تحفيز وقف حلقة نمو الخلية عند مرحلة G2/M , و زيادة نسبة الخلايا الميتة بواسطة الموت المبرمج في خلايا سرطان البروستاتا PC-3 .
تم تنفيذ النمذجة الجزيئية و ديناميكا الجزيئات لتوقع نوع الارتباط لمركب IIl بإنزيم GSK-3β. و تم اقتراح أن مركب IIl يرتبط بإنزيم GSK-3β بنفس طريقة الارتباط الخاصة بالمركبات المثبطة ل GSK-3β الشبيهة في التركيب لمركب IIl و التي سبق نشرها.