الفهرس 
INTRODUCTIONOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 157 |  |  |
| | | from | 157 | | |
Abstract
في الدراسة الحالية، تم اختبار التاثير الوقائي لمونتيلوكاست وإيميبرامين وآليات عملها المختلفة ضد عقار الجنتاميسين في السيطرة على السمية الكلوية المستحدثة تجريبياً في الجرذان.
لتحقيق هذا الهدف, تم إحداث السمية الكلوية باستخدام عقار الجنتاميسين. تم إعطاء الجرذان جنتاميسين بجرعة 120 مجم / كجم يوميا بجرعات مقسمة علي مدار 4 ساعات ؛ 30 مجم / كجم /ساعة ؛ لمدة 7 ايام. و ذلك لانه عند إعطاء جنتاميسين بجرعة 100 و 120 مجم / كجم مرة واحدة/يوم لمدة اسبوع انتج تغيرات غير ملحوظة في الموشرات الحيوية لوظائف الكلي , بالاضافة الي الحفاظ علي التركيب النسيجي للكبيبات.
ولدراسة التأثير الوقائي للعوامل المختارة على السمية الكلوية التي يحدثها عقار الجنتاميسين في الجرذان تم إعطاء مونتيلوكاست (30 مجم / كجم) و إيميبرامين (30 مجم / كجم) عن طريق الفم لمدة 14 يومًا ،منهم 7 أيام قبل بداية إعطاء عقار الجنتاميسين ، و أيضا استمر خلال فترة إعطاء عقار الجنتاميسين ، ساعة واحدة قبل إعطاء عقار الجنتاميسين.
وقد تم تقييم تلف الكلي عن طريق قياس مستوي مصل الدم من الكرياتينين, و نيتروجين اليوريا في الدم وسيستاتين-سي, وجاما جلوتاميل ترانسفيراز, و جزيء إصابة الكلى-1 و معدل الترشيح الكبيبي , و أخيرا تم عمل دراسة نسيجية مرضية لتأكيد نتائج القياسات الكيميائية الحيوية.
للتحقيق في تأثير المونتيلوكاست على الادخال الخلوي لعقار الجنتاميسين ، تم تحديد تعبيرات البروتين للميجالين و قناة الكلوريد-5، والتي تعد واحدة من المنظمين الأساسيين لوظيفة الادخال الخلوي للميجالين ، من خلال تحليل لطخة ويسترن. إلى جانب ذلك ، تم تقييم وظيفة الادخال الخلوي للميجالين من خلال امتصاص ألبومين المصل البقري المحدد بفلوريسين إيزوثيوسيانات في خلايا النسيج الطلائى الأنبوبية القريبة. تم تقدير علامات الموت المبرمج للخلايا الكلوية بخروج كاسباس -3 وبروتين كيناز ب الفسفوري. تم قياس العامل 2 المتعلق بعامل الكريات الحمراء 2/ الهيم أوكسيجيناز -1.
لتحديد تأثير الاميبرامين على السمية الكلوية التي يحدثها الجنتاميسين. تم إجراء صبغة الفلورسنت أكريدين أورانج وتم تقييم مستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال لبروتين الغشاء المرتبط بالليزوزوم 2 لتحديد نفاذية الغشاء الليزوزومي. تم قياس محفزات موت الخلايا المبرمج ومضادات موت الخلايا المبرمج (تى بى أى دى وباكس-2، ومعامل ورم الغدد الليمفاوية بى-2، والسيتوكروم-ج و كاسباس-3) ، و علامات الالتهاب ( بروتين كيناز المنشط- 38 والعامل الكلي والنووي كابا وعامل نخر الورم و انترلوكين- 6 (تم قياسهم.
أهم نتائج هذا البحث يمكن تلخيصها على النحو التالي:
1- تعتبر جرعات الجنتاميسين 120 مجم / كجم المقسمة اليومية لمدة 7 أيام أكثر ملاءمة لاحداث السمية الكلوية في الجرذان مقارنة بالجرعة اليومية الواحدة. يمكن إثبات ذلك من خلال تدهور المؤشرات الحيوية لوظيفة الكلى (الكرياتينين, و نيتروجين اليوريا في الدم) ، وكذلك التغيرات النسيجية المرضية الملحوظة على كل من المستويات الكبيبية والأنبوبية.
2- لم يؤد إعطاء المونتيلوكاست وإيميبرامين للجرذان العادية الي إحداث أي تاثير جوهري في مستوي جميع المتغيرات المقاسة.
3- اظهرت الجرذان التي تم إعطاؤها الجنتاميسين تدهوراً في وظائف الكلى مقارنة بالمجموعة الضابطة العادية ، والتي تمثلت في ارتفاع نسبة مصل الدم من الكرياتينين, و نيتروجين اليوريا في الدم و سيستاتين-سي وجاما جلوتاميل ترانسفيراز,و سيستاتين-سي في البول,و جزيء إصابة الكلى- 1 في انسجة الكلي مع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي.
4- أدت المعالجة بالمونتيلوكاست وإيميبرامين الي انخفاض ملحوظ في مستوي مصل الدم من نسبة الكرياتينين, و نيتروجين اليوريا في الدم, وجاما جلوتاميل ترانسفيراز ,سيستاتين-سي,و سيستاتين-سي في البول,و جزيء إصابة الكلى –1 في انسجة الكلي مع ارتفاع معدل الترشيح الكبيبي.
5- أظهرت الجرذان التي تم إعطاؤها الجنتاميسين زيادة ملحوظة في بروتينات الادخال الخلوي مثل الميجالين و قناة الكلوريد-5، و زيادة كبيرة في امتصاص ألبومين المصل البقري المحدد بفلوريسين إيزوثيوسيانات في خلايا النسيج الطلائى الأنبوبية القريبة مقارنة مع الجرذان العادية.
6- أدي إعطاء المونتيلوكاست إلي انخفاض ملحوظ في بروتينات الادخال الخلوي مثل الميجالين و قناة الكلوريد-5، و إنخفاض في ألبومين المصل البقري المحدد بفلوريسين إيزوثيوسيانات في خلايا النسيج الطلائى الأنبوبية القريبة مقارنة بمجموعة تسمم الجنتاميسين الضابطة.
7- أظهرت الجرذان التي تم إعطاؤها الجنتاميسين زيادة التعبير عن محفزات الموت الخلوي المبرمج (كاسباس- 3 (، وانخفاض تعبير مضادات الموت الخلوي المبرمج مثل بروتين كيناز ب الفسفوري ، وانخفاض مسار العامل 2 المتعلق بعامل الكريات الحمراء 2/ الهيم أوكسيجيناز -1 مقارنة بالجرذان العادية.
8- أدي إعطاء المونتيلوكاست إلي انخفاض محفزات الموت الخلوي المبرمج (كاسباس- 3( ، وارتفاع تعبير مضادات الموت الخلوي المبرمج مثل بروتين كيناز ب الفسفوري ، وارتفاع مسار العامل 2 المتعلق بعامل الكريات الحمر 2/ الهيم أوكسيجيناز-1 مقارنة بمجموعة تسمم الجنتاميسين الضابطة.
9- أظهرت مجموعة تسمم الجنتاميسين الضابطة انخفاضا ملحوظا في الوميض الفلوروسيني الاحمر لصبغة أكريدين أورانج في أنسجة الكلى وانخفاضا في مستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال لبروتين الغشاء المرتبط بالليزوزوم 2 مقارنة مع الجرذان العادية.
10-أدي إعطاء إيميبرامين إلي زيادة ملحوظة في الوميض الفلوروسيني الاحمر لصبغة أكريدين أورانج في أنسجة الكلى ،و زيادة ملحوظة في الحمض النووي الريبوزي المرسال لبروتين الغشاء المرتبط بالليزوزوم 2 مقارنة بمجموعة تسمم الجنتاميسين الضابطة.
11- أظهرت مجموعة تسمم الجنتاميسين الضابطة زيادة ملحوظة في محفزات الموت الخلوي المبرمج (باكس-2 ، تى بى أى دى ، والسيتوكروم-ج و كاسباس-3 (، و انخفاضا في مضادات الموت الخلوي المبرمج مثل معامل ورم الغدد الليمفاوية بى-2 مقارنة مع الجرذان العادية.
12- أدي إعطاء إيميبرامين إلي إنخفاض ملحوظ في مستوى محفزات الموت الخلوي المبرمج (باكس-2 ، تى بى أى دى ، والسيتوكروم-ج و كاسباس-3 (، و ارتفاع في مستوي مضادات الموت الخلوي المبرمج معامل ورم الغدد الليمفاوية بى-2 مقارنة بمجموعة تسمم الجنتاميسين الضابطة .
13- أظهرت الجرذان التي تم إعطاؤها الجنتاميسين زيادة ملحوظة في مسار الالتهاب بروتين كيناز المنشط- 38والعامل الكلي والنووي كابا وعامل نخر الورم و انترلوكين- 6 مقارنة مع الجرذان العادية.
14-أدي إعطاء إيميبرامين إلي إنخفاض ملحوظ في مسار الالتهاب بروتين كيناز المنشط- 38والعامل الكلي والنووي كابا وعامل نخر الورم و انترلوكين- 6 مقارنة بمجموعة تسمم الجنتاميسين الضابطة.
15- لا يؤثر المونتيلوكاست على النشاط المضاد للبكتيريا بالنسبة لجنتاميسين ، بينما أظهرالايميبرامين تعزيز النشاط المضاد للبكتيريا لـلجنتاميسين.
16- أوضحت دراسة النسيج المرضية ان الجرذان التي تعرضت لعقار الجنتاميسين قد سبب تشوه في أنسجة الكلي.
17- أدي إعطاء المونتيلوكاست ، و إيميبرامين الي تحسن ملحوظ في بنية الكلي.
اعتمادا على النتائج السابقة ، يمكن استنتاج الاتى:
1- تسببت الجرعات المتعددة من الجنتاميسين في سمية كلوية بالكامل في الجرذان والتي تجلت من خلال زيادة ملحوظة في المؤشرات الحيوية الأنبوبية والكبيبية ، وانخفاض في معدل الترشيح الكبيبي.
2- يمكن ارجاع التاثيرالوقائي لمونتيلوكاست, علي الاقل جزئيا, لتقلليل في تعبير قناة الكلوريد- 5 والذي يعد أحد المنظمين الرئيسيين لوظيفة الادخال الخلوي للميجالين وبالتالي يقلل من التعبير / وظيفة الادخال للميجالين. هذا في النهاية يقلل من الموت المبرمج للخلايا الكلوية ويحسن وظائف الكلى.
3- التأثير الوقائي للإيميبرامين ، جزئياً على الأقل ، بسبب استقرار الغشاء الليزوزومي وتحسين مسار إشارات موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا.
4- تعتبر هذه الأدوية واعدة لعلاج السمية الكلوية باستخدام عقار الجنتاميسين ولكن هناك حاجة إلى مزيد من التجارب السريرية لإثبات هذه النتائج علي البشر.