الفهرس 
Scope of work…Only 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 213 |  |  |
| | | from | 213 | | |
Abstract
الملخص العربى
1
الملخص العربي
صياغة أقراص منحصرة فى المعدة لعقار الأيتوبرايد بأستخدام أسلوب الجودة بالتصميم
تعتبر حالات ارتجاع المرىء و الاحساس بالغثيان مع عدم الراحة المصاحبة لصعوبة الهضم والعسر
الهضمى نتيجة حدوث اضطرابات بحركه الجهاز الهضمى الأكثر شيوعا فى الأونة الأخيرة نظرا للعادات
الغير صحية عند تناول الوجبات خلال اليوم و ايضا للضغوط العصبية التى تؤثرعلى حركة الجهاز الهضمى
الطبيعية. أغلب الأدوية التى تستخدم فى علاج هذه الأعراض تحتاج الى التكرار مرتين او ثلاثة باليوم مما
يعيق المري ض م ن الإلتزام بالجرعة. يعد أستخدام انظمة جديدة مثل انظمة انحصارالدواء داخل الأشكال
أحدى الانظمة الواعدة التى تتغلب على عيوب الانظمة التقليدية حيث (GRDDS) الصيدلية المختلفة فى المعدة
تتميز بتحقيق تأثير ممتد المفعول للدواء للابقاء على الدواء مدة أطول بالمعدة مما يؤدى لتحسين فاعلية الدواء
ويساعد على راحة المريض حيث يقلل من عدد مرات تناولة للدواء. هذة الانظمة يصلح استخدامها ايضا مع
الأدوية ذات نافذة امتصاص محدو دة فى المعدة و بداية الامعاء الدقيقة )الجزء العلوى من القناة الهضمية(. ومن
ضمن هذة الانظمة الواعدة هى الأنظمة الطافية أو القابلة لزيادة الحجم والتمدد )التضخم( للانحصار فى المعدة
وقت أطول مع الابقاء على جرعة محددة تفرزعبر الوق ت.
تعتبر مادة الأيتوبرايد هيدروكلوريد من أكثر الأدوية استخداما فى الآوانة الاخيرة للتغلب على مشاكل
عسر الهضم الوظيفى والارتجاع المرئى حيث انها تتفوق على مث ائلها فى كونها لاتتخطى الحائل الدموى
الدماغى, وهى من مشتقا ت البينزامي د وتعمل من خلال تأثيرها العكسى على مراكز الدوبامين مصاح با لعملها
كمثبط لانزيم الأستيل كولين استريز, وعليه فان استخدامها فى أنظمة ايتاء جديدة منحصرة فى المعدة سوف
يؤدى الى زيادة امتصاصها و تأثيرها و كفاءتها حيث ا نه يملك نافذة امتصاص محدودة فى الجزء العلوى من
الجهاز الهضمى. كما تعتبر هذة الأنظمة المنحصرة فى المعدة مخزن لانطلاق الدواء بشكل ممتد المفعول مما
يقلل من عدد جرعاته اليومية وتحسين امتثال المري ض للدواء.
فى هذه الرسالة, تم تحضيرأنظمة انحصار للدواء بالمعدة فى صورة أقراص قابلة للأنتفاخ أو الطف و
داخل المعدة للاحتفاظ بانطلاق عقار الايتوبرايد فترة اطول بالمعدة وتحتوى الأقراص القابلة للأنتفاخ على
بوليمرات طبيعية أو مصنعة لها قدرة كبيرة على امتصاص الماء وسوائل المعدة لتزداد فى الحجم ويصعب
مرورها خلال العضلة البوابية العاصرة كما تم إضافة محسنات لكبس الأقراص والحفاظ على تماسكها مث ل
. بولي فينلي بيروليدين ك 30 و سيلوز الجريزوفولفين )السليولوز البلورى المكروى( ويطلق علية أفيسيل 102
الملخص العربى
2
اما الأقراص الطافية تحتوى على مادة ذات كثافة اقل من كثافة عصارة المعدة والتى تتيح للنظام الطفو فوق
سطح عصارة المعدة وذلك أيضا فى وجود البوليمرات المحبة للماء والذى تجعل الدواء يتخلل من الطبقة
الهلامية المكونة حول النظا م وذلك باستخدام اساليب الجودة بالتصميم .
و تنقسم الدراسة فى هذه الرسالة إلى فصلي ن:-
الفصل الأول:-تطوير وتوصيف أقراص قابلة للتضخم للانحصار فى المعدة محتوية على دواء الأيتوبريد
هيدروكلوريد:
direct تناول هذا الفصل صياغ ة وتوصيف الأقراص المعوية القابلة ل لتضخم بطريقة الكبس المباشر
xanthan وذلك بإستخدام أنواع مختلفة من بوليمرات طبيعية عديده السكاريد )صمغ الزانثان compression
low acyl gellan صمغ جيلان منخفض الأسيل ، sodium alginate صمغ ألجينات الصوديوم ، gum
وهى مواد تساعد على ابطاء انطلا ق ) high methoxy pectin صمغ بكتين عالي الميثوكسي ل ، gum
الدواء من الأقرا ص من خلال امتصاص الماء والسوائل الموجودة بالمعدة وتكوين طبقة هلام تؤدى لزيادة حجم
الأقراص , بالإضافة إلى محسنات لتحسين جودة كبس وتماسك الأقرا ص مثل ما دتى بولي فينلي بيروليدين ك
. 30 وأفيسيل 102
Vernier تم توصيف هذه ا لأنظمة المنحصرة فى المعدة عن طريق قياس سمك الأقراص بواسطة
Friability اختبار تفتيت الأقرا ص باستخ دام , Hardness test صلابة الأقرا ص باستخدام , caliper
,UV spectrophotometer تباين الوزن باستخدام ميزان, دراسة معدل انطلاق العقار بإستخدا م ,tester
قياس معدل التضخم )القدرة على امتصاص الماء( بقياس وزن الأقرا ص باستخدام ميزان قبل وبعد غمرها فى
0.1 , قياس مدى تجانس المحتوى الدوائى فى الصياغات المختارة N HCl وسط مشا به لعصارة المعدة
ودراسة معدل ثبات الصياغات المختارة بعد تخزينها عند درجة حرارة ) 40 درجة content uniformity
مئوية( ورطوبة % 75 لمدة تسعين يوما وذلك بقياس معدل انطلاق العقار وقياس مدى تجانس المحتوى الدوائى
بعد التخزين. كما تم اجراء الدراسات الأكلينكية ) الأختبارات الحيوية( لتتبع مسار الصياغات المختارة وتحديد
المدة الزمنية لانحصارها داخل المعدة للمتطوعين بواسطة الأشعة السينية. كما تم دراسة تأثير أنواع الصمغ
المستخدمة وكميتها وكمية المواد المساعدة للكبس والتماسك على خصائص الأقرا ص التى تم تحضيرها.
الملخص العربى
3
و قد كانت أهم النتائج ما يلى :
-1 تم تحضير الأقراص المعوية القابلة للزيادة فى الحجم / التضخم التى تحتوى على المواد المساعدة لابطاء
والتحكم فى انطلاق الدواء فى المعدة بنجاح بواسطة استخدام الكبس المباشر .
-2 تم اضافة البوليمرات وا لمواد المساعدة للكبس بنسب مختلفة واتضح انهما لهم ت اثير أساسى فى خصائص
الأقرا ص )صلابة وتفتيت الأقرا ص( و قد تم استخدام الأقراص التى اثبتت صلابتها وعدم تفتيتها فى باقى
الأختبارات .
٧٢ % كان له تأثير على - -3 اتضح ان نوع وكمية الب وليمرات المستخدمة فى الصيغات والت ى كانت بنسب ة ٤٥
التحكم فى انطلاق الدواء من الأقرا ص .
-4 تبين من دراسة معدل انطلاق العقار للصي اغات المختلفة ان معدل انطلاق الدواء من الاس رع للابطء كانت
الصياغات التى تحتوى على صمغ جيلان منخفض الأسيل > بكتين عالي الميثوكسيل >صمغ ألجينات
الصوديوم > صمغ الزانثا ن. حيث تبين ان معدل انطلاق الدواء يتوقف على قدرة البوليمرات المختلفة على
امتصاص الماء وحدوث تمدد و زيادة حجم الأقراص وتكوين طبقة جل يحدث من خلالها انطلاق الدواء.
-5 أظهرت دراسة معدل امتصا ص الأقرا ص للماء ومدى زيادة الوزن ان البوليمر ات المستخدمة مختلفة من
حيث القدرة على امتصاص الماء حيث أن الصياغات المحتوية على صمغ الزانثان كان لها قدرة عالية على
تكوين هلا م عن طريق الرابطة الهيدروجينية المكونة بين جزيئات الصمغ والماء مع المحافظة على شكل
وحدود الأقراص اما صمغ ألجينات الصوديوم فقد كون جيل ضعيف غير متماسك مما جعل الأقراص تتشقق
وذلك نتيجة لتحول البوليمر الى حمض الالجينك واما عن الصياغات المحت وية عل ى بكتين عالي الميثوكسيل
فان الأقراص المحتوية علي ه اتسم ت با لتشتت ول م تحافظ على شكلها نظرا لعدم قدرة هذا الصمغ على تكوين
هلام فى الوسط الحمضى حيث ان ه تحول الى حمض البكتينك, واما الصياغات المحتوية على صمغ جيلان
منخفض الأسيل فقد حدث لها انتفاخ سريع أدى الى تفك ك سريع للأقرا ص.
-6 تميزت الأقراص التى تم تحضيرها من صمغ الزانثان ببطء معدل انطلاق العقار من خلالها لمدة 24 ساعة
مع الابقاء على شكلها وحدودها اما الصياغات المحتوية على صمغ ألجينات الصوديوم تمكنت من التحكم فى
انطلاق الدواء حتى 20 ساعة اما الصياغات المحتوية على بكتين عالي الميثوكسيل أو صمغ جيلان منخفض
الأسيل فلم يتمك نا من التحكم فى انطلاق الدواء لفترة ممتدة حيث تم انطلاق 100 % من العقارفى مدة تقل عن
6 ساعات مع عدم الحفاظ على الهلام المكون حول الأقراص وفقد الأقراص لشكلها وحدوث تلف فى حجمها .
الملخص العربى
4
والتى اعطيت افضل نتايج معدل w/w% -7 تم اختيار الصياغة المحتوية على صمغ الزانثان بنسبة 45
انطلاق للعقار لاختبار الثبات لعدم ت أثره ا بظروف التخزين وذلك من خلال مقارنة نتائج دراسا ت معدل انطلاق
العقار وتجانس محتوى الأقرا ص قبل وبعد التعر ض لظروف التخزين حيث وجد تماثل كبير فى النتائج .
-8 أثبت ت الدراسا ت الأكلينكي ة )الأختبارات الحيوية( على المتطوعين باستخدام الاشعة السينية على منطقة البط ن
والحو ض امكانية انحصاراقرا ص الصياغة المختارة داخل المعده مع الحفاظ على شكلها وحجمها لمدة ست
. fed state ساعا ت وذلك فى حالة الافطار
الفصل التانى:- تطوير وتوصيف أقراص طافية للانحصار فى المعدة محتوية على دواء الأيتوبريد
هيدروكلوريد:
فى هذا الفصل تم صياغة وتوصيف نظام إيتاء للدواء فى صورة أقراص طافية و قابلة للانحصار فى
المعدة بتقنية الكبس المباش روذلك بإستخدام أنواع مختلفة من بوليمرات طبيعية عديده السكاريد )صمغ الزانثان
، صمغ ألجينات الصوديوم ، صمغ جيلان منخفض الأسيل ( وهى مواد تساعد على ابطاء معدل انطلاق
وهى مادة ذات كثافة )Accurel( العقار من الأقراص , بالإضافة إلى استخدام مادة بولى بروبلين فوم بودر
منخفضة لمنح الأنظمة كثاف ة ظاهرية أقل من كثافة السوائل المعدية لتتمكن من الطفو فوق سطح سائل المعدة.
Vernier تم توصيف هذه الانظمة المنحصرة فى المعدة عن طريق قياس سمك الأقراص بواسطة
Friability اختبار تفتيت الأقراص باستخدام , Hardness test صلابة الأقراص باستخدام , caliper
تباين الوزن باستخدام ميزان , قياس كثافة الأقراص, المدة الزمنية اللازمة للطفو وزمن الطفو الكلى ,tester
قياس معدل التضخ م )القدرة على ,UV spectrophotometer , دراسة معدل انطلاق العقار بإستخدا م
امتصاص الماء( بقياس وزن الأقرا ص باستخدام ميزان وذلك قبل وبعد غمرها فى وسط مشابة لعصارة المعدة
ودراسة content uniformity 0.1 , قياس مدى تجانس المحتوى الدوائى فى الصياغات المختارة N HCl
معدل ثبات الصياغات المختارة بعد تخزينها عند درجة حرارة ) 40 درجة مئوية( ورطوبة % 75 لمدة تسعين
يوما وذلك بقياس معدل انطلاق العقاروقياس مدى تجانس المحتوى الدوائى بعد التخزين. كما تم إجراء
الدراسات الأكلينكية ) الأختبارات الحيوية( لتتبع مسار الصياغات المختارة وتحديد المدة الزمنية لأنحصارها
داخل المعدة للمتطوعين بواسطة الأشعة السينية. كما تم دراسة تأثير أنواع الصمغ المستخدمة وكميتها وكمية
مادة بولى بروبلين فوم بو د ر منخفضة الكثافة على خصائص الأقرا ص التى تم تحضيرها .
الملخص العربى
5
و قد كانت أهم النتائج ما يلى :
-1 تم تحضير الأقراص المعوية الطافية التى تحتوى على المواد المساعدة لإبطاء والتحكم فى انطلاق
الدواء فى المعدة مع مادة بولى بروبلين فوم بودر المساعدة للطفو بنجاح بواسطة استخدام الكبس
المباشر على ماكينة كبس ا لأقراص.
-2 تم اضافة البوليمرات ومادة بولى بروبلين فوم بودرالمساعدة للطفو للأقراص بنسب مختلفة مع تباين
أوزان الأقراص واتضح انهما لهما تأثير اساسى فى خصائص الأقراص )صلابة وتفتيت الأقراص
وكثافتها الظاهرية ومدة طفوها( حيث ان الصياغات التى تم إثبات صلابتها وعدم تفتتيها مع ملاحظة
ضرورة نجاحها فى الدراسات الخاصة بالطفو لمدد زمنية طويلة مع الحفاظ على شكلها هى التى تم
استكمال باقى الأختبارات عليها .
-3 اتضح ان نوع ونسبة البوليمرا ت :الى مادة بولى بروبلين فوم بودر المساعدة للطفو المستخدمة فى
الصيغات كان لهما تأثير على التحكم فى انطلاق الدواء من الأقراص .
-4 أظهرت دراسة قياسات الكثافة الظاهرية للأقراص مع ملاحظة الوقت اللازم للطفو والمدة الزمنية التى
يستمر القرص فى الطفو بها ان الصيغات المحتوية على بوليمر الجيلان منخفض الأسيل تكون قابلة
للتفتيت وعدم الحفاظ على شكل القرص الا عند تقليل كمية البوليمر حينها كانت الأقراص قادرة على
التماسك والطفو ولكن ليس لديها قدرة كبيرة على امتصاص الماء وتكوين هلام وذلك يرجع الى تأين
وحدوث التنافر الذى من ممكن ان يؤدى الى تعثر تكوين الهلا م pH البوليمر فى الوسط الحمضى 1.2
، اما الصيغات المحتوية على بوليمرالزانثان فكان أغلبها قابل للطفو لمدد طويلة لوجود مادة بولى
بروبلين فوم بودر المساعدة للطفو مع القدرة على تكوين جل حول الأقراص وذلك يرجع إلى تكوين
رابطة هيدروجينية بين جزيئا ت الزانثا ن بوليمر والماء وتكوين طبقة هيدروجل حول الأقرا ص والتى
تتحكم فى إنطلاق العقارمن خلالها.
pH -5 يرجع قدرة مادة بولى بروبلين فوم بودر لاحداث طفوللأقراص فور وضعها فى الوسط الحمضى
1.2 لقدرة هذة المادة على احتباس الهواء داخلها نظرا للنظام المسامى الذى تتميز ب ه ه ذه المادة
كما انه يتم امتصا ص البوليمرا ت الاخرى المضافة الى الاقراص )بوليمر الجيلان منخفض الأسيل
اوالزانثان( على السطح المسامى لمادة بولى بروبلين فوم بودر ممايؤدى الى تغطية المسامات جزئيا
وتأخيرانطلاق الهواء المنحبس داخل المسامات.
الملخص العربى
6
-6 تبين من دراسة معدل انطلاق العقار للصياغات المختلفة ان معدل انطلاق العقار من الاسرع للابط ء
كانت كالأتى : الصياغات التى تحتوى على صمغ الزانثان > صيغات الجيلان منخفض الأسيل.
-7 الصياغات المحتوية على صمغ الجيلان منخفض الأسيل اطالت الاحتفاظ بالدواء داخل الأقرا ص
بطريقة غيرمرغوب بها حيث حققت معدل انطلاق 22 % فقط من العقار بع د 24 ساعة, فى حين
تميزت الأقراص التى تم تحضيرها من صمغ الزانثان ببطء انطلاق العقار بشكل منظم ومتناس ب حيث
سمح ت بانطلاق حوالى 85 % من العقار من خلال الأقرا ص لمدة 24 ساعة مع الابقاء على شكلها
وحدودها وطفوها.
-8 تبين ان معدل انطلاق العقا ر يتوقف على قدرة البوليمرات المختلفة على امتصاص الماء وحدوث تمدد
و زيادة فى حجم الأقراص وتكوين طبقة من الهلام والذى يحدث من خلالها انطلاق للعقار بالأضافة
الى ذلك فيوجد علاقة عكسية مع كمية مادة بولى بروبلين فوم بودرالمستخدمه وهى المادة المساعدة
فى الطفو حيث تعمل على إبطاء انطلاق العقار من الصياغات حيث انها مادة كارهة للماء.
-9 تبين ان زيادة كمية البوليمرالقادرعلى امتصاص الماء مع تقليل كمية مادة بولى بروبلين فوم بود ر
النافرة للماء يؤدى الى زيادة معدل انطلاق العقاروالعكس صحيح.
للأقرا ص ووجد ان كلما زادت SA/Vol -10 اتضح ان وزن الأقراص يؤثر على سماكتها وحسابات نسبة
يؤدى اللى إبطاء انطلاق العقار وذلك لزيادة طول المسار الذى SA/Vol سماكة الأقراص وقل ت نسبة
سيتخ ذه الدواء للانطلاق.
-11 اتضح ان الصياغات المحتوية على صمغ الزانثان أفضل من الصياغات المحتوية على صمغ الجيلان
منخفض الأسيل ولكنها كان متفاوتة فى نسب الانطلاق لعدم تماثلها من حيث كميات الصمغ وكمية مادة
بولى بروبلين فوم بودر والأوزان .
-12 تم اختيار الصياغة المحتوية على صمغ الزانثان الى مادة بولى بروبلين فوم بودر بنسب 1:1 ووزن
250 مجم والتى اعطيت افضل نتايج معدل انطلاق للعقار والطفو لاخضاعها لاختبار الثبات وتبين مدى
ثباتها وعدم تاثير ظروف التخزين على معدل انطلاق العقاروتجانس محتوى الأقراص.
-13 أثبتت الدراسات الأكلينكية )الأختبارات الحيوية( على المتطوعين باستخدام الاشعة السينية على منطقة
البطن والحوض إمكانية إنحصارأقراص الصياغة المختارة داخل المع ده مع الحفاظ على شكلها وحجمها
. Fed state لمدة ست ساعا ت فى حالة الافطار