الفهرس 
INTRODUCTIONOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 150 |  |  |
| | | from | 150 | | |
Abstract
الملخص العربي
● فيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن هو مشكلة صحية عالمية يمكن أن تؤدي إلى تليف الكبد وفشل خلايا الكبد والعديد من المضاعفات اللاحقة مثل سرطان الكبد. حتى الماضي القريب، إنترفيرون بيجيلاتد كان معيار العلاج. ومع ذلك، كان مرتبطا مع معدلات نجاح دون المستوى الأمثل والعديد من الآثار الجانبية. بعد ذلك، ظهرت عوامل مضادة للفيروسات مباشرة ولعبت دورا رئيسيا في إدارة فيروس التهاب الكبد الوبائي.
● يختلف تواتر الإصابة بفيروس التهاب الكبد الفيروسي بشكل كبير حسب البلد ، حيث يتراوح من أقل من 1٪ إلى أكثر من 10٪. الأمريكتان وأستراليا وشمال وغرب أوروبا جميعها لديها معدلات إصابة أقل من أفريقيا والشرق الأوسط ، التي سجلت أعلى معدلات انتشار. تم الإبلاغ عن مصر والكاميرون لديهما أعلى معدلات الإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي في إفريقيا (أكثر من 10 ٪)
● أسباب هذا الفاشية غير العادية في مصر قابلة للنقاش. إحدى النظريات المعترف بها على نطاق واسع هي أن الحملات بالحقن المستخدمة منذ عقود للسيطرة على داء البلهارسيات المستوطنة لعبت تأثير علاجي المنشا
● يعتبر علاج التهاب الكبد سي معقدًا نظرًا لقدرته العالية على التكرار وقدرته المنخفضة على التدقيق اللغوي ، مما ينتج عنه تنوع جيني كبير. يركز الهدف من العلاج على تعزيز الاستجابة الفيروسية المستمرة (SVR) ، والتي تُعرَّف بأنها الحمض النووي الريبي لفيروس HCV في المصل السلبي بعد 24 أسبوعًا من نهاية العلاج ، وهي نقطة نهاية العلاج
● على مدى السنوات العشر الماضية ، كان معيار الرعاية السابق (SOC) لعلاج التهاب الكبد الفيروسي (سي) يعتمد على مزيج من مضاد للفيروسات ((peg-IFN -α وريبافيرين الذي تم إعطاؤه لمدة 24 أو 48 أسبوعًا ، حتى اكتشاف العديد من الأدوية المضادة للفيروسات ذات المفعول المباشر
● ديكلاتاسفيرهوعقار المباشر المضادة للفيروسات، المانع التماثلي عن طريق الفم من بوليميراز NS5A الأول في فئته ، وله نشاط مضاد للفيروسات ضد مجموعة متنوعة من سلالات فيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن. أظهرت العديد من التحقيقات ان ديكلاتاسفير عبارة عن ركيزة لناقلات التدفق ، مثل P-gp. يمثل إفراز P-glycoprotein (P-gp) والإفراز المعوي والتمثيل الغذائي بوساطة CYP3A4 الطرق الرئيسية للتخلص من ديكلاتاسفير.
● من وجهة نظر الدوائية، والآليات الرئيسية للتفاعلات المخدرات تنتج عن تحفيز أو تثبيط الأنشطة الأنزيمية، ناقلات الخلايا أو، في كثير من الأحيان، البروتين ملزمة النزوح P- بروتين سكري ( (P-glycoproteinوهى آلية طرد ينطوي على البروتين ملزم ل ATP ويتطلب الطاقة المستمدة من التحلل من ATP إلى ADP في وجود انزيم الأدينوزين ثلاثي الفوسفاتيز وقد تؤدي التغيرات التي تحدث بوساطة كيميائية نباتية في نشاط P-gp إلى تفاعلات عشبية- المخدرات عن طريق تغيير امتصاص الدواء وتوزيعه وخروجه من الجسم.
● هناك العديد من الدراسات الاستقصائية تشير إلى أن 14 إلى 26٪ من البالغين في الولايات المتحدة تأخذ الأدوية وصفة طبية بالتزامن مع المكملات الغذائية النباتية مع تصاعد في استخدام المكملات النباتية، أصبحت التفاعلات عشب المخدرات قلق طبي متزايد.
● سيليمارين هو فلافونويد المستخرج من النبات الطبي سيليبوم ماريانوم (الحليب الشوك). يتم استخدامه لعلاج أمراض الكبد من مسببات مختلفة. لديه تأثير كبد يمنع الضرر للكبد من خلال عدة آليات من خلال العمل كمضاد للأكسدة، عن طريق زيادة تخليق الجلوتاثيون وتعزيز معدل تجديد أنسجة الكبد. كما أنه يستخدم في علاج فيروس التهاب الكبد الوبائي من خلال منع إنتاج ROS المستمدة من الميتوكوندريا عن طريق استهلاك المواد الغذائية المحددة، مثل زيت السمك وفيتامين B12 وحمض الفوليك، L- كارنيتين ومشتقاته قد يساعد على منع ظهور اضطرابات المزاج في مرض التهاب الكبد الوبائي وقد أظهرت العديد من الدراسات أن سيليمارين هو مثبط P-gp. يعد استخدام مُعدِّلات P-gp مصدرًا لـالتفاعل بين العقاقيرلأن P-gp لديه القدرة على تقليل التوافر الحيوي عن طريق الفم ، والامتصاص ، وأوقات الاحتفاظ بالعديد من الأدوية ، بما في ذلك مضادات الفيروسات المباشرة.
● تتمثل إحدى القضايا المهمة المتعلقة بالسيليمارين في أنه يمكن قبوله كمنتج عشبي آمن حيث لا توجد مخاطر صحية أو آثار جانبية معروفة بالتزامن مع الإدارة المناسبة للجرعات العلاجية المصممة تشمل الآثار الضائرة المبلغ عنها الصداع وأعراض الجه
● قد تؤدي التغييرات التي تتم بوساطة كيميائية نباتية في نشاط P-gp إلى تفاعلات بين الأدوية والأعشاب عن طريق تغيير امتصاص الدواء وتوزيعه والتمثيل الغذائي والقضاء عليه. تشير العديد من الدراسات الاستقصائية إلى أن العديد من الأشخاص يتناولون الأدوية الموصوفة جنبًا إلى جنب مع المكملات الغذائية النباتية. مع تزايد استخدام المكملات النباتية ، أصبحت التفاعلات بين الأدوية والأعشاب مصدر قلق طبي متزايد.
● وقد وجه هذا البحث نحو اختبار التفاعل الحرائك الدوائية بين سيليمارين والعقار المباشر المضاد للفيروسات ديكلاتاسفير، والآلية الكامنة المحتملة من خلال استهداف P-gp. بالإضافة إلى ذلك ، تم أيضًا تقييم نتيجة كبدية أو سمية كلوية محتملة من هذا التفاعل.
تم إجراء التجارب التالية:
1- التجربة الاولى: تقييم الحرائك الدوائية عن طريق الفم في الجسم الحي:
لتقييم ملف الحرائك الدوائية لـ daclatasvir في الجسم الحي ، تم تقسيم الفئران إلى ثلاث مجموعات تتلقى إما مركبة ، مثبط p-gp القياسي فيراباميل (15 مجم / كجم) أو سيليمارين (40 مجم / كجم) ، لمدة 5 أيام ثم في اليوم السادس تم استلام ديكلاتاسفير ( 7 مجم / كجم). علاوة على ذلك ، تم استخدام أنسجة الكبد والأمعاء والكلى لقياس تركيز داكلاتاسفير فيها. أيضًا ، تم تقييم تعبير P-gp باستخدام تحليل RT-PCR والنشاف الغربي لـ p-gp في أمعاء الفئران.
● نتائج التجربة الاولى:
1. تسبب الإعطاء المتزامن لسيليمارين مع داكلاتاسفير في زيادة C-max من ديكلاتاسفير مقارنة بمجموعة المركبات ولكن ليس بطريقة ملحوظة عند مستوى p˂0.05.
2. تم الحصول أيضًا على زيادة ذات دلالة إحصائية في المساحة تحت المنحنى وتخليص داكلاتاسفير عند تناول ما يصاحب ذلك من سيليمارين وفيراباميل مقارنة بمجموعة المركبات.
3. تم تقليل T1/2 من ديكلاتاسفير عند الإعطاء المتزامن مع سيليمارين ولكن ليس بطريقة معنوية عند مستوى
4. أدى العلاج بالسيليمارين والفيراباميل إلى انخفاض ملحوظ في مستويات التعبير الجيني والبروتيني لـ p-gp مقارنة بمجموعة المركبات.
5. لم يظهر تركيز داكلاتاسفير في أنسجة الكبد والكلى والأمعاء لقياس السمية فيها أي فرق معنوي عند الإعطاء المتزامن مع سيليمارين وفيراباميل مقارنة بمجموعة المركبات.
6. أظهر الفحص النسيجي أن: في الكبد ، أظهرت كل من مجموعة فيراباميل وسيليمارين سمات شكلية طبيعية للحمة الكبدية مع خلايا الكبد والجيوب والأوعية الدموية السليمة تقريبًا مقارنة بمجموعة المركبات.
۲-التجربة الثانية: تقييم سلامة تركيبة سيليمارين وداكلاتاسفير:
تم تحليل عينات المصل بطريقة كيميائية حيوية لتحديد مؤشرات الكبد والكلى (AST، ALT ، اليوريا ، والكرياتينين) بالإضافة إلى فحص الأنسجة المرضية.
● نتائج التجربة الثانية :
1. لم يتم العثور على تغير معتد به إحصائيا في دلالات الكلى (اليوريا والكرياتينين)
2. لم يتم العثور على تغيير معتد به إحصائيا في علامات الكبد (مصل ALT & AST)
3. في مجموعة الكلى ، والفيراباميل ، والسيليمارين ، أظهر كلاهما العديد من مقاطع النيفرون السليمة مع سجلات متفرقة من التغيرات الأنبوبية التنكسية في عدد قليل من الخلايا الظهارية الأنبوبية ، والكريات الكلوية السليمة ، والأوعية الدموية السليمة.
خاتمة:
ان العلاج المشترك بالدكلاتاسفير و السيليمارين قد اثر بشكل فعال على النقل المعوي للدكلاتاسفير بواسطة ال p-gp و قد نتج عن ذلك تغييرا في بعض مؤشرات الحركة الدوائية للدكلاتاسفير .من جهه اخري علي الرغم من زيادة تركيز الدكلاتاسفير فلم تظهر اى مؤشرات لسمية الكبد و الكبدي.
جامعة عين شمس
كلية صيدلة
قسم علم الادوية و السموم
التاثير المحتمل للسليمارين علي الحركية الدوائية لبعض الادوية المضادة للفيروسات ذات التاثير مباشر
دراسة مقدمة كجزء من متطلبات الحصول على درجة الماجستير في العلوم الصيدلية
علم الأدوية و السموم
مــن
مارينا هشام بركات
بكالوريوس في العلوم الصيدلية و معيدة بقسم الادوية و السموم
كلية الصيدلة – جامعة الأهرام الكندية –2014
تحت إشراف
د/ ابتهال الدمرداش
أستاذ و رئيس قسم الأدوية و السموم
كلية الصيدلة – جامعة عين شمس
د/ عزة سيد عوض
أستاذ و رئيس قسم الأدوية و السموم
كلية الصيدلة – جامعة الازهر
د/ سارة عبد المنعم وهدان
أستاذ مساعد الأدوية و السموم
كلية الصيدلة – جامعة عين شمس
۲۰۲۳