الفهرس 
Epidemiology of Inflammatory bowel disease (IBD)Only 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 175 |  |  |
| | | from | 175 | | |
Abstract
Many factors are considered when studying the effect of colitis on Gut–brain axis which may lead to extrapyramidal motor dysfunction. One of these factors is the alternation in Dectin 1/ LRRK2 /α-synuclein (αSyn) pathway and involvement of autophagy in this alternation. Aim of the study: we aimed to prove the role of this pathway through administration of trimetazidine (TMZ) in a mice model of Ulcerative colitis (UC). Methodology: 45 mice (BALB/c) were used and divided equally in to 3 groups. Control group, Dextran sulfate sodium (DSS) group (received 3% DSS for 5 cycles each one is 7 days) and TMZ (treated) group (20 mg/kg/day, p.o.) for 4 weeks. Then behavioral, biochemical, and histological studies were done. Results: TMZ improve the behavioral changes and body weight reduction induced by DSS. Moreover, it decreased serum IFN-γ and NF-kB, with reduction in the expression of Dectin-1, LRRK2 and αSyn in both mice colon and brain. It improved colonic inflammation induced by DSS by reduction of fecal calprotectin and fecal occult blood (FOB) in stool and histological examination. Conclusion: Dectin 1/ LRRK2 / αSyn pathway and its related autophagic pathways are involved in the association between colitis and Parkinson disease (PD).
يعد مرض التهاب الأمعاء من الاضطرابات المزمنه مجهوله السبب التى تحدث نتيجه عوامل متعددة ، بما في ذلك الحساسية الوراثية ، والضعف المناعي و ايضا فشل التوازن المناعي مع الميكروبات المعوية. و يمكن تصنيفه إلى التهاب القولون التقرحي ومرض كرون والتهاب القولون غير المحدد.
تلعب الاستجابات المناعية الغير منتظمة للتغيرات الميكروبية وعيوب الحاجز الظهاري و العوامل الوراثية والغذائية والبيئية للمساهمة في حدوث التهاب القولون التقرحي ، مما قد يؤدي إلى متلازمة سوء التغذية وتضخم القولون السام وحتى سرطان القولون والمستقيم.
و بالرغم من الزياده السريعه فى انتشار التهاب القولون التقرحي فى جميع أنحاء العالم حتى الآن ولكن العلاجات الأكثر فاعلية والواعدة تظل هي القضية الملحة بسبب الآثار الضارة المختلفة التي تم اكتشافها للعلاج الحالى.
يعد المعيار الذهبي لدراسة التهاب القولون في نماذج القوارض هو استخدام ملح كبريتات الصوديوم ديكستران ، والذي يتم تضمينه عادةً في مياه الشرب الخاصة بالقوارض.
عند الاصابه بمرض التهاب الأمعاء حيث تزداد نفاذية الحاجز الظهاري ، تدخل العديد من المستضدات الصفيحة المخصوصة وتنشط الخلايا المتغصنة ويتم تحفيز Dectin-1 الذي يؤدي إلى إشارات غير منظمة من خلال مسار NF-kB مما يؤدي إلى تنشيط NF-kB وإفراز السيتوكين الالتهابي وتثبيط الالتهام الذاتي الذى يساهم في الحفاظ على التوازن الخلوي عن طريق الحث على إعادة تدوير العضيات التالفة والمكونات السامة مثل البروتينات المعرضة للتجمع. والنتيجة من الاستجابة المناعية المبالغ فيها هي زيادة السيتوكين الرئيسي ، مثل IFN-γ ، مما يؤدي إلى تسلل هائل لخلايا الدم البيضاء وتلف الغشاء المخاطي.
IFN-γ يستهدف الجين الخاص بالكيناز المتكرر الغني باللوسين 2 (LRRK2) و هو بروتين كبيرالحجم له عدة مجالات محددة والذي يتم إثرائه في الخلايا المناعية البشرية. علاوة على ذلك ، يعززLRRK2 النسخ المعتمد على NF-kB ، مما يشير إلى دوره في إشارات الاستجابة المناعية. تُظهر النتائج الأخيرة أن LRRK2 يتفاعل وظيفيًا مع العديد من البروتينات في جميع أنحاء المسار الليزوزومي الداخلي ، وأن التلاعب بمستويات تعبير LRRK2 أو نشاطه يؤدي إلى اضطرابات مرضية في تكتل الحويصلات وتدهور البروتين.
يجب أخذ كل هذه العوامل في الاعتبار عند تقييم وتفسير تأثيرات نماذج التهاب القولون على المخ والتي قد تؤدي إلى اختلال وظيفي حركي للاعصاب الخارج هرميه (EPS) مصحوبًا بضعف تدريجي في الحركات اللااراديه والمزاج والوظائف المعرفي ، التي يشار إليها عادةً باسم اضطرابات الحركة والتى تحدث بسبب انسداد مستقبلات الدوبامين شبيه لمرض الشلل الرعاش(باركنسون).
وقد حظي دور الجهاز الهضمي في مرض الشلل الرعاش باهتمام كبير على مدى العقد الماضي حيث أصبح من الواضح بشكل متزايد أن هناك العديد من الروابط بين الفيزيولوجيه المرضية للـشلل الرعاش والخلل الوظيفي في نظام الجهاز الهضمي.
الـشلل الرعاش هو اضطراب عصبي شائع يسبب فقدانًا تدريجيًا للخلايا العصبية الدوبامينية في المخ، مما يؤدي إلى استنفاد الدوبامين المخطط والى الان تعد مسببات الشلل الرعاش والمسارات الجزيئية التي تسبب ظهور المرض وتساهم في تطوره لا تزال غير معروفة تمامًا.
في النماذج التجريبية للسموم العصبية ، يؤدي تعرض الجرذان إلى رفع نشاط LRRK2 الداخلي ، ويحفز التنكس العصبي الدوباميني ، وتراكم الفا السينوكلين في أجسام ليوي (LB) وهو من السمات المرضية الرئيسية المعروفه فى مرض الشلل الرعاش. ويحدث ذلك نتيجه لتثبيت الالتهام الذاتي فى المخ نتيجه التنشيط الزاد لل NF-kB المرتبط بزيادة LRRK2.
فى التجربه الحاليه تم استخدام التريميتازيدين (Trimetazidine) هو عقار واقي للخلايا أثناء نقص الدم و يحسن من تكرار الذبحة الصدرية والأعراض لدى المرضى الذين فشلت معهم الأدوية الأخرى ، من خلال الحد من التاثير المضاد للتاكسد. تظهر الدراسات أن تريميتازيدين لا يحمي القلب فحسب ، بل يحمي الأعضاء الأخرى أيضًا مثل الرئة والكلى والأمعاء والكبد والدماغ.
تريميتازيدين أحد مشتقات البيبرازين ، هو الأول من فئة جديدة من الادويه التى تعمل على التمثيل الغذائي. لقد وجد أن له تأثير وقائي للخلايا عن طريق تقليل الإصابة بوساطة الجذور الحرة واستيطان موت الخلايا المبرمج وتحسين الوظيفة البطانية التى ترتبط الآليات التي تتوسط هذا التأثير بقدرة تريميتازيدين و على تقليل الإجهاد التأكسدي الذي يحدث بسبب تراكم α-synuclein. قد يتضمن أيضًا تثبيط تنشيط NF-kB وتخفيف إطلاق الوسطاء الالتهابيين اللاحقين.
الهدف من الرساله:
1- لاستكشاف هل دور مسار Dectin 1 / LRRK2 / α-synuclein له دورا فى الربط بين القولون التقرحى و الـشلل الرعاش.
2- استكشاف تأثير تريميتازيدين TMZ في تطور للشلل الرعاش المصاحب لمرض القولون التقرحى من خلال استهداف هذا المسار.
3- كيفيه تاثير القولون التقرحى على التسبب فى مرض الشلل الرعاش.
طرق تنفيذ الدراسه:
أولا: مجموعات الفئران:
وتم استخدام 45 جرذا وتم تقسيمهم كالاتي:
• مجموعة 1: مجموعة ضابطة غير معالجة.
• مجموعة 2: جرذان مصابه بالتهاب القولون التقرحى و لا تعالج
• مجموعه 3: جرذان مصابه بالتهاب القولون التقرحى و الشلل الرعاش و تعالج بواسطه تريميتازيدين .(TMZ)
وتم قياس ما يلى:
1) وزن الجسم.
2) الدراسات السلوكيه
3) الكيمياء الحيوية:
• Infў & NF-kB فى الدم
• Dectin 1- LRRK2- αSyn في القولون والمخ
• fecal calprotectin-FOB فى البراز
4) المؤشرات الحيوية المتعلقة بالالتهام الذاتي مثل: بروتين الغشاء المرتبط بالليزوزوم 2 (LAMP 2) وp62 (يُعرف أيضًا باسم Sequesto-some-1 أو SQSTM1)
5) الدرسات النسيجيه:
• الفحص المجهري الضوئي (H & E and Mallory stain) للامعاء.
• الفحص المجهري الضوئي (H & E stain) للمخ و دراسه الكمياء المناعيه
النتائج:
في الدراسة الحاليه وجدنا أن نسبه 3% من عقار ال DSS الممنوح لمدة اثنى عشر أسبوعًا للجرذان من نوع Balb/c أدى إلى انخفاض كبير في الاختبارات السلوكية و انخفاض كبير في وزن الجسم وطول القولون للجرذان. بينما زادت بدلاله احصائيه نسب IFN-γ و NF-KB فى الدم و الكالبروتكتين و ظهور الدم الخفى فى البراز. ايضا وجد ان نسبه Dectin-1 و LRRK2 و αSyn في القولون والمخ قد زادت بدلاله احصائيه. فيما يتعلق بعلامة الالتهام الذاتي، زاد p62 وانخفض LAMP2 مما يشير إلى وجود خلل في مسار الالتهام الذاتي .
ادى العلاج باستخدام التريميتازيدين TMZ إلى تحسن ذو دلاله احصائيه في الاختبارات السلوكية التي تعكس الوظائف الحركية مع زيادة في وزن الجسم وطول القولون. في حين انخفضت تعبيرات المصل IFN-γ و NF-KB فى الدم و الكالبروتكتين و ظهور الدم فى البراز .وقد انخفضت ايضا Dectin-1، وLRRK2، وαSyn .بالنسبه لعلامات الالتهام الذاتي وجد انخفاض كبير في p62 وزيادة مستوى LAMP2 مما يشير إلى تحسن مسار الالتهام الذاتي.
الإستنتاج:
في الختام ، يسلط هذا العمل الضوء على الدور المحتمل مسار Dectin 1 / LRRK2 / αSyn الذي يلعب في الارتباط بين التهاب الأمعاء و الـشلل الرعاش و دور التريميتازيدين (TMZ) فى تحسين المرضين.
التوصيات:
هناك حاجة لدراسات مستقبلية لايجاد مسارات اخرى للربط بين الارتباط بين التهاب الأمعاء و الـشلل الرعاش و لتقييم الجرعة الأكثر فعالية من التريميتازيدين والتي تؤدي إلى نتائج أفضل مع الحد الأدنى من الآثار الجانبيه